L'hyperthermie capacitive associée à la radiothérapie palliative dans les métastases osseuses douloureuses

L'hyperthermie capacitive est en mesure d'améliorer l'efficacité de la radiothérapie.

La radiothérapie palliative à visée analgésique est souvent utilisée contre les métastases osseuses douloureuses. Mais avec la radiothérapie seule, un tiers des patients ne note aucune amélioration de ses douleurs et seulement un quart les voit disparaitre complètement. Le fait d'y ajouter l'hyperthermie, c'est-à-dire de porter les tissus à une température de 40°C à 43°C, peut permettre d'améliorer l'efficacité de la radiothérapie. Ce réchauffement perturbe les mécanismes de réparation de l'ADN et permet une meilleure alimentation en oxygène des tumeurs en améliorant la circulation sanguine. En recourant à un condensateur à plaques, l'hyperthermie capacitive utilise la méthode la plus simple pour produire de la chaleur par le biais d'un champ magnétique.

On dispose de résultats positifs pour l'hyperthermie capacitive utilisée dans des études randomisées pour des cas de cancer du col de l'utérus, de tumeurs ORL et de cancer de l'œsophage. Puisque cette technique convient aussi à l'hyperthermie locale, habituellement obtenue par micro-ondes, les résultats positifs de ces études randomisées concernant l'hyperthermie locale (métastases issues de mélanome, récidives de cancer du sein) peuvent être transposés à l'hyperthermie capacitive. On en savait peu jusqu'ici sur l'association de l'hyperthermie capacitive et de la radiothérapie dans le traitement des métastases osseuses douloureuses.

Étude randomisée de phase III
Une étude randomisée de phase III a été réalisée afin de comparer l'association de l'hyperthermie capacitive et de la radiothérapie avec la radiothérapie seule pour leur capacité à réduire les douleurs chez les patients atteints de métastases osseuses douloureuses. Le nombre de patients voyant leurs douleurs disparaitre complètement à l'endroit défini (lésion de référence) dans un délai de trois mois à compter de la radiothérapie a constitué le critère d'évaluation principal, le score BPI (Brief Pain Inventory) de 0, c'est-à-dire sans nouvelle augmentation des douleurs précédemment soulagées, correspondant à cette disparition complète. Le moment et la durée de la disparition complète des douleurs, les effets indésirables associés au traitement et les variations dans la réponse radiologique de la tumeur ont constitué les critères d'évaluation secondaires. Les patients inclus dans l'étude présentaient des métastases osseuses issues de tumeurs solides et une espérance de vie d'au moins trois mois. La lésion de référence devait mesurer <20 cm, occasionner des douleurs d'au moins 4 points sur l'échelle BPI et pouvoir être recouvertes par des électrodes d'un diamètre maximal de 30 cm. Même si les personnes concernées pouvaient n'avoir qu'une seule lésion de référence, le traitement par radiothérapie d'autres lésions était aussi possible. Les autres traitements systémiques et médications n'ont pas été changés 4 semaines avant et après la radiothérapie. Ont été exclus de cette étude les patients qui présentent des fractures pathologiques, des lésions au crâne, des implants métalliques ou des stimulateurs cardiaques, ou bien ceux ayant déjà subi des rayons au niveau de la lésion. Les patients ont été classés en fonction du nombre de métastases osseuses (une seule ou plusieurs), du type de la tumeur primaire (cancer de la prostate et cancer du sein vs. autres tumeurs) et du score BPI (4 à 6 contre 7 à 10 points). La radiothérapie a eu lieu pendant 2 semaines à raison de 5 séances par semaine, soit par radiothérapie avec intensité modulée soir par radiothérapie conformationnelle 3D.

L'hyperthermie a été appliquée selon la technique capacitive avec un système Thermotron-FR-8, à raison de deux fois par semaine, pour un total de quatre séances. Elle est intervenue à chaque fois dans les 2 heures suivant la radiothérapie, avec une température cible constante maintenue pendant 40 minutes. Dans la plupart des cas, la mesure de la température n'a pas été invasive. Le BPI a été mesuré quinze fois durant la phase de suivi de six mois. Les effets indésirables associés à l'hyperthermie ont été saisi dans l'application Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0. La réponse radiologique à 3 mois a été évaluée à l'aide de la tomodensitométrie et l'utilisation de l'application Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1.
Après l'analyse intermédiaire prévue et l'inclusion de 57 patients (29 patients traités par hyperthermie et radiologie et 28 patients traités par radiothérapie seule), l'étude a été interrompue prématurément au bout de 3 ans parce que le résultat concernant le critère d'évaluation primaire a fait apparaitre un net bénéfice du traitement combiné. Il aurait fallu encore au moins 3 ans, du fait de la longueur du recrutement, pour atteindre les 152 patients prévus au début.

Résultats de l'étude
La réduction complète de la douleur 3 mois après le traitement a été de 58,6 % pour le traitement associant hyperthermie et radiothérapie, contre 32,1 % pour la radiothérapie seule. La durée médiane de progression de la douleur a été de 55 jours pour les patients sous radiothérapie seule, avec soulagement complet de la douleur. Ce critère n'a pas été atteint dans le bras recevant le traitement combiné. La réduction complète de la douleur 3 mois après le traitement a été de 37,9 % pour le traitement associant hyperthermie et radiothérapie, contre 7,1 % pour la radiothérapie seule, pour le taux non cumulé. Par ailleurs, le taux de réponse radiologique a été significativement plus élevé chez les patients suivant le traitement combiné par rapport à ceux traités uniquement par radiothérapie (73,4 % contre 25 %). Huit patients (53,3 %) ont constaté au moins une ostéoformation partielle avec le traitement combiné. Ce n'était le cas que pour 2 patients (16,7 %) sous radiothérapie seule. Les effets indésirables sont restés limités dans les deux bras de traitement de l'étude et aucun effet de grade 3 n'a été constaté. Des douleurs locales liées à la chaleur ont été observées plus fréquemment dans le bras de traitement combiné et une induration des tissus adipeux, se prolongeant plusieurs semaines, a été plus fréquente chez les patients en surpoids.

Remarque
La conclusion qui peut être tirée est que le pourcentage de réduction complète de la douleur 3 mois après la radiothérapie palliative à visée analgésique, appliquée à raison de 10 x 3 Gy, augmente nettement lorsque l'hyperthermie capacitive est ajoutée à la radiothérapie. La durée médiane jusqu'à progression de la douleur s'est également allongée significativement après le traitement combiné par rapport à la radiothérapie seule. L'étude a été interrompue prématurément après l'analyse intermédiaire prévue, d'une part en raison du recrutement long des patients, d'autre part parce que la comparaison de la réduction complète de la douleur à 3 mois était nettement à l'avantage de l'hyperthermie capacitive. Ce résultat a été considéré comme résultat final significatif et ne pas proposer l'hyperthermie aurait été un manquement éthique.
Ce qui est marquant dans ce contexte, c'est que le pourcentage de réduction complète de la douleur à 3 mois n'était que de 7,1 % sous radiothérapie seule, soit un chiffre bas en comparaison. Il est possible que cela tienne à des caractéristiques particulières des patients inclus dans l'étude, qui présentaient souvent des métastases osseuses avancées des tissus mous, sans que cela ait été précisé dans la publication. Ce qui pourrait expliquer aussi le bénéfice supplémentaire obtenu avec l'hyperthermie car les lésions des tissus mous sont généralement plus faciles à chauffer que les lésions osseuses. Ces lésions osseuses avec une implication importante des tissus mous pourraient peut-être être traitées plus efficacement avec des doses plus fortes de radiothérapie.
Du fait de sa profondeur de pénétration, l'hyperthermie capacitive se situe entre l'hyperthermie locale et l'hyperthermie régionale. Différentes fréquences peuvent être appliquées, par exemple 8 MHz en Asie avec le système Thermotron ou la fréquence de 13,56 MHz correspondant à la bande ISM autorisée, utilisée en Europe par les appareils capacitifs de la société Celsius42 GmbH, très répandus en Allemagne. Si l'hyperthermie capacitive est relativement simple à utiliser et bien tolérée par le patient, la répartition de la température n'est satisfaisante qu'en respectant certains paramètres. Le champ magnétique créé entre les deux électrodes ne peut être homogène que si les dimensions de celles-ci ne sont que bien plus grandes que la distance entre les deux pôles. Mais ce n'est pas toujours possible chez l'homme en fonction de la région et de la stature.
Le principal obstacle à une répartition idéale de la chaleur dans l'hyperthermie capacitive tient donc au manque d'homogénéité du corps humain, dont les masses osseuses et adipeuses peuvent varier, de même que la masse d’air contenue. Ainsi par exemple, un milieu mince au plan électrique, c'est-à-dire la graisse, peut surchauffer au-delà de ce qui est attendu en surface. Effet qui peut être partiellement contré en refroidissant justement celle-ci.
D'après les résultats d'études, il faut tenir compte aussi, en plus de la sélection des patients, de la stature relativement mince des patients asiatiques. Les résultats obtenus avec des patients d'Europe centrale, qui ont un IMC en moyenne plus élevé, peuvent être difficiles à transposer par exemple. Il faut donc mener une étude en Allemagne qui vienne confirmer les résultats cités précédemment, en tenant compte de doses de radiothérapie plus élevées dans des lésions comportant des parties molles, afin de statuer sur l'intérêt de l'hyperthermie associée à la radiothérapie palliative.

Conclusions
Il est probable que l'association hyperthermie capacitive/radiothérapie palliative soit supérieure à la radiothérapie seule concernant l'évolution de la douleur à 3 mois. On peut aussi projeter des résultats similaires avec l'utilisation de l'hyperthermie régionale. Plusieurs questions restent ouvertes toutefois, notamment sur la technique d'hyperthermie et la sélection des patients. Il est donc préférable de mener d'autres études sur ce sujet puisque les conditions préalables au traitement des personnes concernées et à de futures études en Allemagne sont favorables.

(Ces présentations s'inspirent d'un article rédigé par Pirus Ghadjar, Peter Wust et Volker Budach, Berlin ainsi que Wilfried Budach, Düsseldorf et de son article paru à la Springer Verlag))

https://link.springer.com/article/10.1007/s00066-018-1376-1

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