La hipertermia capacitiva en combinación con la radioterapia paliativa de metástasis óseas dolorosas

La hipertermia capacitiva puede aumentar la eficacia de la radioterapia

La radioterapia paliativo-analgésica es un tratamiento utilizado con frecuencia para las metástasis óseas dolorosas. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes no experimentan ninguna mejoría del dolor y apenas un cuarto de ellos, un alivio total del mismo. Si se utiliza de forma complementaria la hipertermia, es decir, el calentamiento del tejido hasta los entre 40 y 43 grados centígrados, es posible aumentar la eficacia de la radioterapia. Por una parte, este calentamiento altera los mecanismos reparadores del ADN y, por otra, los tumores se oxigenan al mejorar la circulación sanguínea. La hipertermia capacitiva utiliza para ello un condensador de placas, el método más sencillo para generar calor mediante un campo electromagnético.

Existen datos positivos respecto a la hipertermia capacitiva documentados en estudios aleatorizados de carcinomas cervicales, tumores otorrinolaringológicos o carcinomas de esófago. Como esta tecnología también es apta para la hipertermia local, que suele administrarse con aplicadores de microondas, los estudios aleatorizados positivos sobre la hipertermia local —por ejemplo, de metástasis de melanomas o recidivas de carcinomas de mama— son válidos por analogía para la hipertermia capacitiva. Antes se sabía muy poco acerca de la combinación de hipertermia capacitiva y radioterapia para tratar metástasis óseas dolorosas.

Estudio de fase III aleatorizado
Se llevó a cabo un estudio de fase III aleatorizado en el que se comparó la combinación de hipertermia capacitiva y radioterapia con la radioterapia sola para evaluar la diferencia de reducción del dolor en pacientes con metástasis óseas dolorosas. La meta primaria de evaluación fue el número de pacientes con alivio completo del dolor en un lugar predefinido (lesión índice) en los tres meses siguientes a la radioterapia, definido como una puntuación BPI (Brief Pain Inventory) de 0 puntos sin incrementar la medicación analgésica ya administrada. Entre las metas secundarias de la evaluación se encontraron el momento y la duración de la eliminación total del dolor, los efectos secundarios asociados al tratamiento y las diferencias en la respuesta radiológica del tumor. Los pacientes incluidos en el estudio tenían metástasis óseas con tumores sólidos y una esperanza de vida de menos de tres meses. La lesión índice debía ser una lesión de < 20 cm con una puntuación BPI mínima de 4 puntos y tenía que ser efectivamente cubierta por electrodos con un diámetro máximo de 30 cm. Aunque cada paciente solo podía tener una lesión índice, también se permitió radiar otras lesiones. No debían modificarse los demás tratamientos sistémicos ni la medicación durante las 4 semanas anteriores y posteriores a la radioterapia. Para este estudio se descartaron los pacientes con fracturas patológicas, lesiones craneales, implantes metálicos o marcapasos y pacientes a los que se aplicara previamente radioterapia en el lugar de la lesión. Los pacientes afectados fueron clasificados en función del número de metástasis óseas —única o múltiple—, la clase de tumor primario —carcinoma de próstata y carcinoma de mama frente a otros tumores— y la puntuación BPI —4-6 o 7-10 puntos—. La radioterapia se administró durante dos semanas con 5 fracciones semanales empleando radioterapia de intensidad modulada o radioterapia conformada 3D.

La hipertermia se administró a los pacientes en posición supina dos veces por semana, en un total de cuatro sesiones, utilizando la tecnología capacitiva del sistema Thermotron RF8. El tratamiento se aplicó dentro de las dos horas posteriores a la radioterapia, permaneciendo constante la temperatura objetivo durante 40 minutos. En la mayoría de los casos no se realizó ninguna medición de temperatura invasiva. El BPI se midió 15 veces a lo largo de la etapa de seguimiento de seis meses. Los efectos secundarios asociados a la hipertermia se registraron con Common Terminology Criteria for Adverse Events, versión 4.0. La respuesta radiológica se evaluó tres meses después del tratamiento mediante tomografía computerizada y el uso de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versión 1.1.
Tras un análisis intermedio programado, el estudio fue finalizado tres años después de iniciarse con una participación de 57 pacientes (29 pacientes cuyo tratamiento supuso una combinación de hipertermia y radioterapia; 28 pacientes que solo fueron tratados con radioterapia), debido a que en la meta primaria de evaluación se había observado un resultado considerable a favor del tratamiento combinado. Por otro lado, debido a la lentitud en el reclutamiento de pacientes, se habría tardado más de tres años para reunir a los 152 pacientes previstos originalmente.

Resultados del estudio
El alivio total del dolor dentro de los tres meses siguientes al tratamiento fue del 58,6 % en la combinación de hipertermia y radioterapia y del 32,1 %, en la radioterapia por sí sola. En la aplicación exclusiva de la radioterapia, el intervalo medio hasta la progresión del dolor fue de 55 días en los pacientes con minimización total del dolor. Esta meta de valoración no se alcanzó en el grupo de terapia combinada. La tasa no acumulada de reducciones totales del dolor tres meses después del tratamiento fue del 37,9 % en el grupo de terapia combinada y del 7,1 %, para la radioterapia sola. Asimismo, se observó una tasa significativamente superior de respuesta radiológica en los pacientes que habían sido tratados con la combinación de radioterapia e hipertermia en comparación con aquellos a los que solo se había aplicado la radioterapia (73,4 % y 25 %). Ocho pacientes (53,3 %) mostraron osificación al menos parcial en el tratamiento combinado. Esto solo ocurrió en dos pacientes (16,7 %) tras la monorradioterapia. Los efectos secundarios fueron menores en ambos tipos de estudio y no se notificaron efectos adversos de grado 3. En el grupo de terapia combinada se informó con más frecuencia de dolor localizado asociado al calor, y se observó una induración de la grasa subcutánea de varias semanas de persistencia en los pacientes obesos.

Análisis
Como resultado se puede concluir que la tasa de alivio completo del dolor tres meses después de la radioterapia analgésico-paliativa con 10 x 3 Gy aumenta considerablemente si se administra una hipertermia capacitiva además de la radioterapia. El tiempo medio hasta la progresión del dolor también fue significativamente más largo tras la terapia combinada en comparación con la aplicación de la radioterapia únicamente. El estudio fue finalizado prematuramente tras llevarse a cabo el análisis intermedio programado. Por un lado, debido a la lentitud en el reclutamiento de pacientes y, por otro, por la diferencia significativa respecto al alivio completo del dolor transcurridos tres meses, claramente favorable a la hipertermia capacitiva. Este fue considerado el resultado final relevante e incluso se consideró no ético descartar el uso de la hipertermia.
Cabe mencionar a este respecto que la tasa de alivio total del dolor tres meses después de finalizar la radioterapia exclusiva fue relativamente baja, con un 7,1 %. Quizás esto se debió a ciertas características de los pacientes incluidos en el estudio, que puede que tuvieran metástasis óseas avanzadas con afectación de tejidos blandos con más frecuencia sin que se informara al respecto en la publicación. Esto también explicaría el elevado beneficio adicional de la hipertermia, ya que las lesiones de los tejidos blandos suelen calentarse con más facilidad que las lesiones óseas. Dichas lesiones óseas con una alta proporción de tejido blando podrían tratarse con mayor eficacia mediante dosis de radiación más altas.
La hipertermia capacitiva se sitúa entre la hipertermia local y la regional en lo que respecta a la profundidad de penetración alcanzable. Pueden aplicarse diversas frecuencias. Por ejemplo, 8 MHz en Asia con el sistema Thermotron utilizado en este caso, o la frecuencia ISM aprobada de 13,56 MHz, por ejemplo, con los dispositivos capacitivos de la empresa Celsius 42 GmbH, de amplio uso en Europa y, sobre todo, en Alemania. A pesar de que la hipertermia capacitiva es relativamente fácil de administrar y bien tolerada por los pacientes, las distribuciones de temperatura conseguidas solo son satisfactorias con determinados parámetros. Solo es posible crear un campo electromagnético homogéneo entre los dos electrodos si las dimensiones de los electrodos son preferentemente mucho mayores que la distancia entre los dos polos. No obstante, esto no siempre se puede conseguir en el cuerpo humano, dependiendo de la región y las características físicas.
El mayor obstáculo para conseguir una distribución térmica satisfactoria con la hipertermia capacitiva es la falta de homogeneidad del cuerpo humano, debida a las secciones óseas más grandes y a las capas de grasa, pero sobre todo al aire. Como medio eléctricamente más delgado, en la grasa pueden producirse sobrecalentamientos no deseados prevenibles solo parcialmente enfriando la superficie.
En los resultados del estudio referido ha de tenerse en cuenta, además de la selección de los pacientes, la complexión relativamente delgada de los pacientes asiáticos. Como consecuencia, los resultados podrían ser solo pacialmente extrapolables a los europeos centrales, que suelen tener un IMC más alto. Por ello, sería recomendable realizar un estudio en Alemania para confirmar los resultados mencionados considerando dosis de radiación más altas para lesiones con una proporción mayor de tejido blando a fin de obtener más pruebas acerca de la importancia de la hipertermia en combinación con la radioterapia paliativa.

Resultados finales
Cabe suponer que la combinación de hipertermia capacitiva y radioterapia paliativa es mejor que la aplicación por sí sola de la radioterapia en relación con el alivio del dolor tras tres meses. También se pueden presuponer resultados similares en caso de aplicación de la hipertermia regional. Ahora bien, quedan cuestiones pendientes, como las relativas a la técnica de la hipertermia y a la selección de los pacientes. Así, se recomienda llevar a cabo estudios adicionales sobre el tema considerando que Alemania ofrece condiciones favorables para tratar a los pacientes afectados y para estudios futuros.

(Este texto está basado en un artículo de Pirus Ghadjar, Peter Wust y Volker Budach (Berlín), así como en Wilfried Budach (Düsseldorf) y su artículo publicado por Springer Verlag).)

https://link.springer.com/article/10.1007/s00066-018-1376-1

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