Ipertermia capacitiva in combinazione con irradiazione palliativa di metastasi ossee dolorose.

L’ipertermia capacitiva può incrementare l’efficacia della radioterapia

La radioterapia analgesico-palliativa è una terapia spesso utilizzata in presenza di metastasi ossee dolorose. Comunque, solo ca. un terzo dei pazienti sottoposti esclusivamente a radioterapia non ha alcun sollievo dai dolori e solo un quarto una riduzione completa. Impiegando anche l’ipertermia, ovvero il riscaldamento del tessuto a ca. 40° C fino a 43° C, si riesce ad aumentare l’efficacia della radioterapia. Infatti, attraverso questo riscaldamento, da un lato vengono disturbati i meccanismi di riparazione del DNA, dall’altro i tumori ricevono più ossigeno grazie ad una migliore irrorazione sanguigna. Attraverso il condensatore a piastra, l’ipertermia capacitiva utilizza il metodo più semplice di generare calore attraverso un campo elettromagnetico.

In merito all’ipertermia capacitiva sono disponibili dati positivi di studi randomizzati in merito a carcinoma della cervice, tumori ORL e carcinomi dell’esofago. Dato che questa tecnica è adatta anche per un’ipertermia locale che, di solito, viene eseguita con applicatori a microonde, i positivi studi randomizzati sull’ipertermia locale - metastasi di melanoma, recidive di carcinoma della mammella - valgono in maniera analoga per l’ipertermia capacitiva. Finora erano pochi i dati in merito alla combinazione con l’ipertermia capacitiva e la radioterapia nel trattamento di metastasi ossee dolorose.

Lo studio randomizzato di fase III
È stato effettuato uno studio randomizzato di fase III nel quale si è confrontata l’efficacia della combinazione di ipertermia capacitiva e radioterapia con quella della sola radioterapia in termini di differenze nella riduzione del dolore in pazienti con metastasi ossee dolorose. L’endpoint primario era il numero di pazienti con riduzione completa del dolore in un determinato punto (lesione indice) a 3 mesi dalla radioterapia, definito come BPI score (Brief Pain Inventory) di 0 punti senza aumento della precedente medicazione antidolorifica esistente. Gli endpoint secondari comprendevano il momento e la durata dell’eliminazione completa del dolore, gli effetti collaterali associati al trattamento e le differenze nella risposta radiologica del tumore. I pazienti inseriti nello studio avevano metastasi ossee con tumori solidi, con una aspettativa di vita di almeno 3 mesi. La lesione indice dovrebbe misurare <20 cm, avere un BPI score di min. 4 punti ed essere coperta efficacemente da elettrodi con un diametro massimo di 30 cm. Sebbene per ogni paziente era consentita una sola lesione indice, era comunque permessa l’irradiazione di altre lesioni. Altra terapia sistemica e medicazione dovrebbero rimanere invariate per 4 settimane prima e dopo la radioterapia. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con fratture patologiche, lesioni al cranio, pazienti con impianti metallici quali pacemaker cardiaci e pazienti preirradiati sulla lesione. I pazienti interessati sono stati stratificati per numero di metastasi ossee – solitarie versus multiple –, per tipo di tumore primario – carcinoma della prostata e carcinoma mammario versus altri tumori e BPI score – 4-6 versus 7-10 punti. La radioterapia è stata somministrata per 2 settimane con 5 frazioni a settimana, utilizzando una radioterapia a modulazione di intensità oppure la radioterapia conformale 3D.

L’ipertermia è stata somministrata complessivamente quattro volte, due volte a settimana, con i pazienti in posizione supina, utilizzando la tecnologia capacitiva del sistema Thermotron-RF8. Questo trattamento è stato effettuato entro 2 ore dalla radioterapia, con la temperatura target costante per 40 minuti. Nella maggior parte dei casi non è stata effettuata alcuna misurazione invasiva della temperatura. La misurazione di BPI è stata effettuata 15 volte durante la fase di follow-up di sei mesi. Tramite i Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0, sono stati registrati gli effetti collaterali associati all’ipertermia. La risposta radiologica è stata valutata per 3 mesi dopo il trattamento, utilizzando la tomografia computerizzata e applicando i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1
Dopo un’analisi intermedia, questo studio è stato terminato in anticipo a 3 anni dal suo inizio, con il reclutamento di 57 pazienti (29 dei quali trattati con una combinazione di ipertermia e radioterapia, 28 invece con la sola radioterapia), dato che l’endpoint primario ha mostrato un risultato significativo in favore del trattamento combinato. Dato la lunga fase di reclutamento, sarebbero stati necessari più di 3 anni ancora per reclutare i 152 pazienti programmati all’inizio dello studio.

I risultati dello studio
La riduzione completa del dolore entro 3 mesi dopo il trattamento è stata del 58,6% nel gruppo sottoposto alla combinazione di ipertermia e radioterapia e del 32,1% in quello sottoposto a sola radioterapia. In caso di applicazione della sola radioterapia, l'intervallo mediano di tempo fino alla progressione del dolore è stato di 55 giorni nei pazienti con minimizzazione completa del dolore. Queste endpoint non è stato raggiunto nel braccio con la combinazione. La percentuale non cumulata di riduzione completa del dolore a 3 mesi dal trattamento è stata del 37,9% nel braccio con la combinazione e del 7,1% in quello con la sola radioterapia. Inoltre, è stata stabilita una percentuale significativamente più elevata di risposta radiologica nei pazienti trattati con la combinazione di radioterapia e ipertermia rispetto a quelli sottoposti alla sola radioterapia (73,4% versus 25%). In otto pazienti (53,3%) del braccio trattato con combinazione è stata almeno registrata una parziale osteogenesi. Nel braccio trattato con la sola terapia sono stati solo 2 i pazienti (16,7%). In entrambi i tipi di studio gli effetti collaterali sono stati trascurabili; non sono stati accertati effetti collaterali di grado 3. Nel braccio della combinazione è stato registrato più frequentemente un dolore locale dovuto al calore e, nei pazienti sovrappeso, si è potuto osservare in più casi, un’indurazione del tessuto adiposo subcutaneo che è durato più settimane.

Annotazione
È possibile quindi affermare che aumenta soprattutto la percentuale di riduzione completa del dolore a 3 mesi dalla radioterapia analgesico-palliativa con 10 x 3 Gy se, oltre alla radioterapia, viene eseguita un’ipertermia capacitiva. Anche il valore mediano dell’intervallo di tempo per la progressione del dolore è significativamente più alto con la terapia combinata rispetto alla sola applicazione della radioterapia. Lo studio è stato terminato in anticipo dopo l’esecuzione dell’analisi a interim programmata e, nello specifico, da un lato per motivi di lento reclutamento dei pazienti e, dall’altro, poiché la differenza in merito alla riduzione completa del dolore dopo 3 mesi era già chiaramente a favore dell’ipertermia capacitiva. Questo risultato è stato considerato come il risultato finale più importante e la rinuncia all’ipertermia addirittura come non etica.
In questo contesto è importante notare che la percentuale di riduzione completa del dolore a 3 mesi dalla sola radioterapia con il 7,1% era, al confronto, più bassa. È plausibile che ciò sia dipeso da determinate caratteristiche dei pazienti inseriti nello studio, dalle spesso possibili metastasi ossee avanzate con interessamento del tessuto molle, senza che ne sia stata fatta menzione nella pubblicazione. Ciò potrebbe inoltre spiegare il grande beneficio aggiuntivo dell’ipertermia, poiché le lesioni del tessuto molle possono essere riscaldate meglio delle lesioni ossee. Tali lesioni ossee con una percentuale di tessuto molle più elevata potrebbero ricevere un trattamento più efficace con dosi di radiazione più elevate.
In termini di profondità di penetrazione raggiungibile, l’ipertermia capacitiva si colloca a metà tra ipertermia locale e regionale. Si possono utilizzare diverse frequenze, ad esempio 8 MHz in Asia con il sistema Thermotron impiegato oppure la frequenza ISM consentita di 13,56 MHz, ad esempio nei dispositivi capacitivi della ditta Celsius42 GmbH ampiamente diffusi in Germania. Sebbene l’ipertermia capacitiva sia piuttosto semplice da somministrare e sia ben tollerata dai pazienti, le distribuzioni raggiunte della temperatura sono soddisfacenti solo con determinati parametri. Infatti, tra i due elettrodi, può realizzarsi un campo elettromagnetico omogeneo solo se le dimensioni degli elettrodi sono molto più grandi della distanza tra i due poli. Però, non è sempre possibile ritrovare queste condizioni nel corpo umano, in funzione della regione e delle caratteristiche fisiche.
L’ostacolo maggiore è raggiungere una distribuzione soddisfacente del calore con l’aiuto dell’ipertermia capacitiva, poiché il corpo umano non è omogeneo, con strati di grasso e sezioni ossee, ma soprattutto per la presenza di aria. Come mezzo elettricamente più sottile, il grasso può sviluppare un surriscaldamento indesiderato in superficie che è possibile evitare solo parzialmente raffreddando la superficie.
Nei risultati dello studio, andrebbe presa in considerazione anche la conformazione magra dei pazienti asiatici oltre alla selezione dei pazienti. Ne consegue che i risultati possono essere applicabili solo in misura limitata alla popolazione del centro Europa, con un BMI in media superiore. Pertanto, in Germania andrebbe eseguito uno studio che confermi i risultati sopra indicati tenendo in considerazione dosi di radiazione superiori in lesioni con interessamento del tessuto molle, per confermare il valore positivo dell’ipertermia in combinazione con la radioterapia palliativa.

Definizioni conclusive
Va presupposto che la combinazione di ipertermia capacitiva e radioterapia palliativa è superiore alla sola applicazione della radioterapia in merito alla risposta del dolore a 3 mesi. Allo stesso modo è possibile ipotizzare risultati simili nell’applicazione dell’ipertermia regionale. Tuttavia, rimangono ancora aperte delle questioni, ad esempio in merito alla tecnologia per l’ipertermia e la selezione dei pazienti. Pertanto, si raccomanda l’esecuzione di altri studi in materia, poiché sono favorevoli le premesse per il trattamento dei pazienti e per studi futuri in Germania.

(Queste considerazioni si basano su un articolo di Pirus Ghadjar, Peter Wust e Volker Budach, Berlino e Wilfried Budach, Düsseldorf e del rispettivo articolo della casa editrice Springer Verlag)

https://link.springer.com/article/10.1007/s00066-018-1376-1

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