Hyperthermie im Konzept der Immuntherapien

Die regionale Hyperthermie hat sich von Seiten der wissenschaftlich belegten Evidenz klar als potenter Wirkverstärker zur Strahlentherapie positionieren können. Auch in Kombination mit vielen Chemotherapien ist das Verhältnis Nutzen/ Nebenwirkung positiv belegt. Weitaus weniger belegt ist die Rolle, die die Hyperthermie als Beitrag für immunologische Therapiekonzepte leisten kann. Und gleichwohl stellt die Hyperthermie doch per se in ihrer Charakteristik einer Temperaturerwärmung im Gewebe im fieberähnlichen Zielkorridor eine immunologisch stimulierende Maßnahme dar. Die Argumente dafür werden unten ausgeführt.

Nun ist die Rationale der neu aufgekommenen Immuntherapien (Checkpoint Inhibitoren und CAR-T Therapien) zunächst anders gelagert. Im Fall der Checkpoint Inhibitoren beruht die Wirkung sozusagen auf der Aufhebung der Hemmung, die Tumorzellen auf T-Lymphozyten des adaptiven Immunsystems ausüben können. Die Antigen-präsentierenden Zellen, die in Kontakt mit einer Tumorzelle gekommen sind, werden nicht länger unterdrückt aktiv zu werden und die zunächst naiven, noch ungeprägten T-Lymphozyten können dadurch jetzt spezifisch ausgerichtet werden, solche Tumorzellen nunmehr zielgerichtet anzugehen. Der Mechanismus, über den dies geschieht, sind kleine Moleküle auf den Zellmembranen. Bei der ersten Generation dieser Kategorie, dem monoklonalen Antikörper Ipilimumab werden via einer Blockade von CTLA-4 die hemmenden Rezeptoren CD80/CD86 bei den Antigen-präsentierenden Zellen und CD28 auf den T-Zellen sozusagen still gelegt mit der Folge, dass nun an diesen Checkpoints in den Lymphknoten Interaktionen zwischen unseren Antigen-präsentierenden Zellen und unseren T-Zellen möglich werden. Im Ergebnis werden damit die T-Zellen so aktiviert, dass sie dann ihr Target im Gewebe finden und angreifen können.

Der Mechanismus bei den anderen bekannten Antikörpern Nivolumab und Pembrolizumab ist etwas anders aber vom Prinzip und der Wirkung her analog. Aktivierte T-Lymphozyten besitzen ein Protein auf ihrer Zellmembran, das sogenannte programmed cell death1 (PD-1). Wenn nun ein anderes Protein (PD-L1) diesen Rezeptor trifft, wird diese T-Zelle deaktiviert. Üblicherweise wird PD-L1 von den Antigen-präsentierenden Zellen sezerniert, um die eigenen T-Zellen in Schach zu halten, dass sie nicht proliferieren. Man hat jedoch herausgefunden, dass auch Tumorzellen in der Lage sind, dieses PD-L1 zu generieren und sich damit schützen. Der Antikörper setzt genau hier an und unterbindet diese Deaktivierung. Damit bleibt diese T-Zelle weiterhin aktiv.
Problematisch bei diesen Therapie-Ansätzen sind die möglichen Nebenwirkungen, die sich aus einer nicht mehr herunterregulierten Immunantwort ergeben können; Die Folge können überschiessende Autoimmun-Reaktionen sein.

Wie nun könnte die Hyperthermie diese Prozesse unterstützen?
Es sind im Wesentlichen drei Überlegungen, die eine co-adjuvante Therapie mit Hyperthermie hilfreich erscheinen lassen:
a. der grundsätzliche immunologische Stimulus durch Temperaturerhöhung,
b. ein verbesserter Zugang in der Matrix (sog. lymphatic trafficking) und
c. die zielgerichtete Unterstützung des adaptiven Immunsystems.

Ad a. Grundsätzlicher immunologischer Stimulus
Bei allen Vorteilen von spezifisch zielgerichteten Therapien, gilt gleichermassen, dass alle Hilfe für unser gesamtes Immunsystem (adaptiv und! primär) für einen Patienten nur von Vorteil sein kann. Als natürliche Maßnahme neben Ernährung, moderatem Sport und Phasen relaxter Ruhe ist eben auch ein Temperaturstimulus hilfreich und -wenn richtig angewendet- ohne adverse Nebenwirkungen.
G.Multhof konnte nachweisen, dass die durch die Hyperthermie generierten und ausgeschütteten Hitzeshock-Proteine wertvolle Stimuli sind für Natürliche Killerzellen. Unser Immunsystem arbeitet effektiver in einem erhöhten Temperaturbereich. Nicht ohne Grund hat die Evolution Fieber hervorgebracht als Hilfe und Unterstützung für unser eigenes natürliches Immunsystem.

Die Erfahrung über viele Jahre hat gezeigt, dass die regionale Elektro-Hyperthermie auch wirksam ist in Situationen einer chronischen Entzündung. Eine bedeutsame, in manchen Fällen die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren restriktierende Neben-wirkung besteht darin, dass die entzündungshemmenden Immun-Checkpoints blockiert werden, d.h. es kann leicht zu einer Überreaktion des Immunsystems kommen und damit zu ganz verschiedenen adversen autoimmunen Nebenwirkungen. Vielleicht kann die EM-Hyperthermie hier abschwächend eingreifen? Es gibt derzeit weder Studien noch präklinische Forschung dazu, wenn man jedoch die Analogie zum Einfluss auf chronischen Entzündungen sieht, müsste sich hier möglicherweise nicht ein ganz ähnliches Potential ergeben? Dieser letzte Gedanke ist natürlich etwas spekulativ, würde es jedoch verdienen, näher untersucht zu werden.

Ad b. Lymphatic Trafficking
Die neuen zielgerichteten Immuntherapie-Strategien setzen am adaptiven Immunsystem an und hier speziell an der spezifisch aktivierten T-Lymphozyten. Hier finden ganz verschiedene Bewegungen von Zellen im Körper statt: vom Tumor zum Lymphknoten und zurück sowie in der Matrix auf der Suche nach möglichen schon versprengten Tumorzellen. Die Protagonisten sind die Antigen-präsentierenden Zellen, dendritische Zellen und natürlich T-Zellen. Regionale Hyperthermie unterstützt diesen Prozess in mehrfacher Hinsicht:

  • Aufgrund der Wärme dehnt sich das Zielgewebe subtil aus. Ein wertvoller Effekt ist, dass der interstitielle Druck in der Matrix geringer wird. Lymphatische Zellen können sich leichter bewegen.
  • Blutgefäße auch in ihren Verästelungen weiten sich ebenso; es kann mehr angeschwemmt werden.
  • Durch die subtile Ausweitung der Gefäßwände im Zielgebiet ist auch die Permeabilität, also die Durchlässigkeit der Gefäße erleichtert. Schliesslich ist das Zielgebiet meist ausserhalb des Blutgefäßsystems.

Ad c. Zielgerichtete Unterstützung des adaptiven Immunsystems
Der erste wichtige Schritt, dass Antigen-präsentierende Zellen eine Tumorzelle überhaupt als suspekt erkennen, wird mehr oder weniger vorausgesetzt. Dabei ist dieser erste Schritt alles andere als trivial. Alle Möglichkeiten, Tumorzellen erkennbarer zu machen, sind wertvolle Beiträge zum Therapieerfolg.
Und hier kann eben auch die Hyperthermie ansetzen!


Tumorzellen sind schnell gewachsen und oft weniger robust adversen Umwelt-bedingungen gegenüber als normale Zellen. Sie haben oft eine einfachere und viel weniger effiziente Energieverwertung (Warburg-Effekt) und sind eben auch stressanfälliger. Eine Form von Stress ist Hitze. Schon ein Temperaturanstieg von ein bis zwei Grad Celsius löst die Bildung von Stressproteinen aus, die sogenannten Hitzeschock-Proteine (HSP). Während dieser Prozess grundsätzlich in allen Zellen stattfindet, scheint die Expression an der Zellmembran bei Tumorzellen deutlich höher zu sein (Multhoff, Gaipl). Diese an der Zellmembran exponierten HSPs – untersucht wurde der Effekt bei HSP70 und HSP90 Proteinen- sind nun ein erkennbares Signal sowohl für das adaptive als auch ein EAT-ME Signal für Natürliche Killerzellen des primären Immunsystems.
Auch ist eine erhöhte Dichte von HSPs in der Matrix ein starkes Signal für vermehrte Tätigkeit von Antigen-präsentierenden Zellen und dentritischen Zellen im entsprechenden Zielgebiet.
Hitze bzw. ein durch Hyperthermie hervorgerufener Temperaturgradient wirkt also selektiv spezifischer auf Tumorzellen und macht diese gegenüber normalen Zellen leichter erkennbar. Damit wird die erforderliche Ausgangsvoraussetzung einer selektiven Erkennung malignen Zellmaterials deutlich verstärkt.

Noch bessere Synergie mit einer selektiven Radiotherapie
Wenn nun in diesem Kontext noch eine selektive Strahlendosis ins Zielgebiet gegeben werden könnte, könnte sich noch ein zusätzlicher Effekt ergeben. Strahlentherapie erzeugt primär auch nekrotischen Zelltod und nicht allein apoptotischen. Nekrotisch absterbende Zellen bewirken wiederum einen erheblich stärkeren Auslöser an adaptiver Immunantwort. Geradezu ideal für noch weiters erhöhten relativen Anteil an nekrotischen Zellen wirkt hier die Kombination mit Hyperthermie (Frey et al).
Geeignet für diese eben erwähnte Strategie wäre ein abweichendes Protokoll zur üblichen Anwendung der Strahlentherapie. In einer täglichen Fraktionierung nämlich würden ja auch die APC-Zellen, die dentritischen Zellen und später die einwandernden T-Zellen von der Strahlenschädigung mit betroffen sein. Ideal wäre daher in diesem Kontext eine höherdosierte Einzelbestrahlung, die ggfs. nach 8-10 Tagen einmal wiederholt werden könnte.

Zusammenfassung
Die regionale Hyperthermie hat sich -zurecht– den Ruf erworben, ein potenter Sensitizer zu sein für die Strahlentherapie und auch für viele, jedoch nicht alle Chemotherapien. Die Hyperthermie selbst wirkt ebenfalls fördernd auf das eigene Immunsystem. Die Argumente, wonach diese ergänzenden Thermotherapie-Option auch synergetisch förderlich ist für die neue Generation von Immuntherapien, sind ebenso plausibel und es ist zu erwarten, dass dies auch mittels Studien in den nächsten Jahren evidenzbasierend belegt werden kann.
Die Hyperthermie hat soviel mehr Potential als ihr derzeit noch in der klinischen Relevanz zugebilligt wird. Allerdings ändert sich dies langsam aber stetig, Jahr für Jahr und zumindest für die Kombination mit Strahlentherapie kann man heute bereits von einer Akzeptanz sprechen. Das gleiche Potential jedenfalls scheint auch in der Kombination mit der neuen Generation von Immuntherapien prognostizierbar.

Martin Rösch

Martin Rösch ist mit seinem Know How schon seit der Gründung mit der Celsius42 verbunden. Formell unabhängig als freier Mitarbeiter hat er sich gleichwohl über viele Jahre hinweg um Fragen der klinischen Anwendung gekümmert. Gemeinsam mit Kunden – insbesondere mit Dr. Hüseyin Sahinbas - hat er präklinische Temperaturversuche unternommen und Leistungsprofile mitentworfen. Er war mit Input und Rat bei Studienentwürfen beteiligt und hat über viele Jahre hinweg Erfahrungen gesammelt bei Kundenbesuchen und in Diskussionen mit unserem und anderen Hyperthermie-Anwendern. Martin Rösch war ein eingeladener Vortragender auf onkologischen Kongresses zum Thema Hyperthermie in mehr als einem Dutzend Länder und hat in Peer-reviewed Fachjournalen zum Thema publiziert.

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