면역요법의 필수적인 요소로서의 온열요법

국소부위 온열요법은 과학적으로 증명된 근거를 바탕으로 방사선 치료의 잠재적인 증폭제로서 자리를 잡아가고 있습니다. 또한 많은 화학요법과의 조합을 통해 긍정적인 이점과 낮은 부작용 비율을 보여줍니다. 그에 반해 보조적인 면역요법에서 온열요법의 잠재적인 역할은 연구되지 않고 있지만 온열요법 그 자체로서 조직의 온도가 상승하게 하는 능력을 바탕으로 면역학적으로 자극적인 척도로서 대표하고 있습니다.

언뜻 보기에 새롭게 부상하는 면역요법(체크포인트 억제제와 CAR-T 요법)의 근거는 다른 시발점을 보여줍니다. 따라서 체크포인트 억제제의 효능은 적응 면역계의 T림프구에서 종양세포에 의한 억제를 제거하는 것을 바탕으로 합니다. 종양세포와 접촉한 항원 제공 세포는 더이상 활동이 억제되지 않아 순진하고 미분화된 T림프구를 구체적으로 훈련시킬 수 있고 정확하게 종양세포를 표적화할 수 있습니다. 관련된 메커니즘은 세포막에서 작은 분자에 관여합니다. 이 카테고리의 첫 번째 세대에서 CTLA-4의 장애, 단일 클론 항체인 ipilimumab은 항원 제공 세포에서 저해 수용체인 CD80/CD86과 항원제공세포와 림프노드안에서의 체크포인트에 T셀의 교류가 가능하게 하는 T 세포의 CD28을 사실상 차단합니다. 그 결과 T세포는 조직안에서 표적을 찾아 공격할 수 있는 방식으로 활성화됩니다.

다른 알려진 항체 인 nivolumab과 pembrolizumab의 메커니즘은 약간 다르지만 동일한 원칙과 효과가 있습니다. 활성화 된 T 림프구의 세포막에는 소위 프로그래밍 된 세포 사멸 단백질 1 이라 불리우는 PD-1이 포함됩니다. 다른 단백질 (PD-L1)이 수용체와 접촉하게되면 이 T 세포는 비활성화됩니다. PD-L1은 전형적으로 항원 제공 세포에 의해 분비되어 자신의 T 세포를 확인하고 증식을 억제합니다. 그러나 종양 세포가 스스로를 보호하기 위해 PD-L1을 생성 할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 항체는이 비활성화를 정확히 방지하여이 T 세포를 계속 활성화시킵니다.

이러한 치료적인 접근은 잠재적으로 지나친 자가면역반응을 나타내는, 더 이상 조절할 수 없는 면역 반응의 결과를 가져오는 부작용의 가능성이 있습니다.

온열요법은 이런 과정을 어떻게 도울 수 있을까요?
온열요법과 함께 보조 치료법의 잠재력은 다음 3가지 주요 고려 사항에서 비롯됩니다.
a. 상승된 온도를 바탕으로 일반적인 면역 자극
b. 개선된 매트릭스 접근 (소위 림파선 교류)
c. 적응 면역 시스템을 위한 목표적 지원.

Re a. 일반적인 면역 자극

우리의 전체적인 면역시스템을 위해 도움이 되는 모든 구체적이고 목표적인 치료법을 말할 수 있다. 영양 이외의 자연적인 조치로서 적당한 운동과 안정, 온도 자극은 도움이 되고 적절히 적용이 된다면 부정적인 부작용이 없습니다.
G. Multhoff는 온열요법에 의해 생성되고 분배된 열 충격 단백질을 증명할 수 있었습니다. 우리의 면역시스템은 상승된 온도 범위에서 더욱 효과적이기 때문에 열은 이러한 자연적인 반응을 지원하는 하나의 유익한 도구로서 진화하고 있습니다.
다년간의 경험에 의하면 국소 전기온열요법 또한 만성 염증 상황에서 효과적 일 수 있다고 밝혀졌습니다. 항 염증제 면역 관문의 차단은 면역관문억제 치료를 때때로 제한하는 중요한 부작용입니다. 이는 면역계의 과민반응을 보다 쉽게 일으킬 수 있기 때문에 광범위하고 부정적인 자가면역 부작용을 유발할 수 있습니다.

EM온열요법이 이러한 효과를 완화할 수 있을까요? 아직 이 주제에 관련된 연구나 전임상 연구 프로젝트는 없지만 만성 염증의 영향을 유추해 볼때 유사한 잠재력이 있다고 보여지지 않나요? 약간의 추측이긴 하지만 더 검토를 해볼만한 가치가 있습니다.

**Re b. 임파선
새롭게 표적이 된 면역치료법 전략은 적응 면역계를 기반으로 하고 특히 활성화된 T림프구를 기반합니다. 여기에는 이미 흩어진 종양 세포를 찾기 위한 매트릭스 뿐 아니라 종양에서 림프절까지 다양한 체내 세포 운동이 관련됩니다. 주인공은 항원제공세포, 수지상 세포 및 천역 T 세포입니다. 국소적인 온열요법은 여러가지 방법으로 이러한 프로세스를 지원합니다.

  • 열은 목표가 된 조직을 미묘하게 확장시키고 매트릭스의 간질 압력이 감소하고 림프 세포가 쉽게 움직일 수 있도록 하는 중요한 효과를 발휘합니다.
  • 혈관과 그 가지 형성들 또한 확장되고 흡수량이 증가합니다.
  • 마지막으로 대상 부위에 있는 혈관 벽의 미묘한 확장 또한 혈관의 투과성을 향상 시키고 이는 대상 영역이 주로 혈관 시스템 외부에 넓게 위치해 있는 것과 관련이 있습니다. 증가합니다.

Re c. 적응 면역 시스템에 대한 목표적 지원
항원 제공 세포가 의심되는 종양 세포를 인식하는 데 도움이 되는 첫 번째 중요한 단계는 더욱 중요하다고 생각되지만 그 어떤 것도 사소한 것은 없습니다. 종양 세포를 더 잘 알아볼 수있게 만드는 모든 옵션이 치료 성공에 있어 중요한 공헌이며, 이 곳이 바로 온열요법의 가치가있는 곳입니다.
빠른 성장에 따라 종양 세포는 정상세포보다 부정적인 환경 상황에서 종종 더 민감합니다. 종양세포는 종종 더 간단하고 비효율적인 에너지 사용 프로세스를 가지고 있으며 (Warburg 효과) 스트레스에 더 취약합니다. 열은 스트레스의 일종입니다. 1도 또는 2도의 온도 증가에도 HSP 열충격단백질이라 불리우는 스트레스 단백질이 생성됩니다. 이 과정이 일반적이 규칙으로서 모든 세포 안에서 자리를 잡는 동안 종양 세포막의 표출이 상당히 높아지는 것으로 나타납니다 (Multhoff, Gaipl).
세포막에서 노출된 HSPs는 - 이 효과는 HSP70과 HSP90 단백질과 함께 조사되었습니다 - 이제 탐지 가능한 신호이자 적응면역시스템과 1차 면역계의 자연살해세포에 대한 EAT ME 신호입니다.

매트릭스 내 HSPs의 증가된 밀도는 대상 부위에서의 항원제공세포와 수지상세포의 증가된 활동을 위한 강한 신호를 방출합니다.
또한 열 또는 온열요법으로 인한 온도 변화는 종양세포에서 보다 특이한 영향을 미치므로 정상세포와 비교하여 쉽게 알아볼 수 있습니다. 이러한 효과는 악성 세포 물질의 선택적 식별의 필요한 초기 상태를 상당히 증가시킵니다.
선택적 방사선 요법으로 시너지 효과 극대화
이러한 맥락에서 선택적인 방사선이 대상 부위에 더해 진다면 추가적인 효과가 일어날 수 있습니다. 방사선 요법은 주로 세포사멸적 제거 외에도 괴사성 세포 사멸을 일으킵니다. 세포의 괴사성 죽음은 적응 면역 반응을위한 더 강한 방아쇠로 이끌어 냅니다. 온열요법(Frey et al)과의 병용은(Frey et al) 괴사성 세포의 상대적 부분을 더 증가시키는 데 있어 이상적입니다.

이 전략에는 방사선 치료의 전형적인 적용과 다른 프로토콜이 요구됩니다. 또한 하루하루 분배되어 나눠진 방사선 손상이 APC 세포, 수지상 세포 및 T 세포의 계속되는 침윤에도 영향을 미치므로 필요한 경우 8-10 일 후 고 선량 방사선을 반복하는 것이 최적이 될 것 입니다.

Summary
국소적 온열요법은 방사선 치료와 화학요법 등 많은 치료요법의 잠재적인 증감제로서 좋은 평판을 받고 있습니다. 또한 온열요법 자체로서도 인체 면역계에서 긍정적인 효과를 보여주고 있습니다. 이것은 보조적 온도요법 옵션이 새로운 세대의 면역 요법에 대해 시너지 효과가 있음을 의미합니다. 앞으로 이 개념을 증명하기 위한 위한 필연적인 연구들이 발표될 것이라 기대됩니다.
온열요법은 임상 시험에서 현재 인정된 것 보다 훨씬 더 잠재적입니다. 하지만 이미 인식은 서서히 변화하고 있고 해가 지날 수록 수용 수준이 높아지고 있습니다. 동일한 잠재력 또한 면역요법의 새로운 세대와의 조합으로서 존재하는 것으로 보여집니다.

Martin Rösch

Martin Rösch의 전문지식은 Celsius42 설립 이후로 가깝게 연관되어 있습니다. 그는 공식적으로 독립적인 프리랜서로서 수년간 임상 적용 문제에 대해 주력을 다해오고 있습니다. 그는 고객 및 Hüseyin Sahinbas 박사 와 함께 전임상 온도 테스트를 수행하고 perfomance 프로파일을 공동 설계했습니다. 게다가 그는 연구 설계에 대한 조언해왔으며 고객 방문과 우리의 온열요법시스템 및 다른 온열요법 시스템 사용자와의 토론에서 다년간의 경험을 가지고 있습니다. Martin Rösch는 여러 국가의 종양학 회의로 부터 초청받아 온열요법을 주제로 수 많은 강의를 해왔으며 동료심사를 받는 학술지(peer-reviewed journals)를 발행해왔습니다.

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