L’hyperthermie dans l’approche des immunothérapies

Fondée sur des preuves scientifiques, l’hyperthermie régionale s’est clairement positionnée comme un puissant catalyseur de radiothérapie. Son rapport efficacité/effets secondaires positif a également été mis en évidence en association avec un grand nombre de chimiothérapies. En revanche, le rôle que peut jouer l’hyperthermie dans la contribution aux concepts d’immunothérapie n’a pas été établi aussi clairement.
Caractérisée par une élévation de la température des tissus s’apparentant à de la fièvre dans une zone cible, l’hyperthermie constitue en soi une mesure immunostimulante. Les arguments en ce sens sont présentés ci-après.

La raison justifiant les nouvelles immunothérapies (inhibiteurs des points de contrôle et thérapies CAR-T) est quelque peu différente. En ce qui concerne les inhibiteurs des points de contrôle, le principe de leur action repose sur la suppression de l’inhibition pouvant être exercée par les cellules tumorales sur les lymphocytes T du système immunitaire adaptatif. Dès que les cellules présentatrices d’antigène entrent en contact avec une cellule tumorale, elles ne restent pas inhibées longtemps avant d’être activées, et les lymphocytes T alors naïfs - c’est-à-dire qu’ils n’ont pas encore rencontré l’antigène spécifique - peuvent ainsi être incités spécifiquement à attaquer de manière ciblée ces cellules tumorales. Cela s’opère par le biais d’un mécanisme constitué par de petites molécules présentes sur les membranes cellulaires. Avec la première génération de cette catégorie, l’anticorps monoclonal Ipilimumab, les récepteurs inhibiteurs CD80/CD86 sont, par le blocage du CTLA-4, en quelque sorte désactivés sur les cellules présentatrices d’antigène et les récepteurs CD28 sur les cellules T. En conséquence de quoi, des interactions entre nos cellules présentatrices d’antigène et nos cellules T sont alors possibles au niveau de ces points de contrôle dans les nœuds lymphatiques. Il en résulte que les cellules T sont activées de telle sorte qu’elles sont en mesure de trouver et d’attaquer leur cible dans les tissus.
Quelque peu différent, le mécanisme qui s’opère avec les autres anticorps connus Nivolumab et Pembrolizumab est fondé toutefois sur le même principe et induit le même effet. Une protéine appelée programmed cell death1 (PD-1) est présente sur la membrane cellulaire des lymphocytes T activés. Lorsqu’une autre protéine (PD-L1) rencontre ce récepteur, cette cellule T est désactivée. La protéine PD-L1 est généralement secrétée par les cellules présentatrices d’antigène afin de circonscrire les cellules T propres et d’empêcher leur prolifération. Il a toutefois été établi que les cellules tumorales sont elles aussi en mesure de générer cette protéine et de l’utiliser pour se protéger. C’est précisément là qu’intervient l’anticorps et qu’il empêche cette désactivation. Cette cellule T demeure ainsi active.
L’aspect problématique de ces approches thérapeutiques est la présence des effets secondaires possibles pouvant résulter d’une réponse immunitaire qui n’est plus diminuée. Cela peut se traduire par des réactions auto-immunes excessives.

Comment l’hyperthermie pourrait-elle soutenir ces processus ?
Trois réflexions essentielles permettent de penser qu’un traitement co-adjuvant avec l’hyperthermie pourrait s’avérer utile :
a. Le stimulus immunologique fondamental causé par l’élévation de la température
b. Un meilleur accès à la matrice (circulation lymphatique)
c. Le soutien ciblé du système immunitaire adaptatif

Concernant a. Stimulus immunologique fondamental
Au vu de tous les avantages offerts par les thérapies spécifiquement ciblées, il va de soi que toute aide apportée à notre système immunitaire global (adaptatif et primaire) ne peut qu’être bénéfique pour un patient. Outre l’alimentation, la pratique modérée d’un sport et des périodes de détente, il existe une autre mesure naturelle : un stimulus de la température s’avère également utile et n’a pas, s’il est correctement appliqué, d’effets secondaires adverses.
G. Multhoff a prouvé que les protéines de choc thermique générées et secrétées par l’hyperthermie sont des stimuli précieux pour les cellules NK - NK pour Natural Killer. Notre système immunitaire fonctionne plus efficacement dans une plage de température plus élevée. Ce n’est pas sans raison que l’évolution a mis en avant la fièvre comme une aide et un soutien pour notre système immunitaire naturel.
L’expérience accumulée pendant de nombreuses années a montré que l’hyperthermie électrique régionale s’avère également efficace en cas d’inflammation chronique. Un effet secondaire significatif qui dans certains cas restreint le traitement avec les inhibiteurs des points de contrôle réside dans le fait que les points de contrôle immunitaires anti-inflammatoires se trouvent bloqués : une surréaction du système immunitaire peut alors survenir facilement et par là-même des effets secondaires auto-immunitaires adverses très divers. Peut-être que l’hyperthermie électromagnétique peut avoir ici un effet atténuateur ? Il n’existe actuellement aucune étude ni aucune recherche préclinique à ce sujet. Mais au vu de l’analogie avec l’influence sur les inflammations chroniques, ne recèle-t-elle pas un potentiel similaire ? Cette dernière réflexion est naturellement quelque peu spéculative, mais elle mériterait d’être examinée de manière plus approfondie.

Concernant b. Circulation lymphatique
Les nouvelles stratégies ciblées en matière d’immunothérapie se concentrent sur le système immunitaire adaptatif et tout particulièrement sur les lymphocytes T activés spécifiquement. Des mouvements de cellules divers et variés ont lieu dans le corps : de la tumeur vers le nœud lymphatique et vice-versa, ainsi que dans la matrice à la recherche d’éventuelles cellules tumorales qui se seraient déjà disséminées. Les protagonistes sont les cellules présentatrices d’antigène, les cellules dendritiques et bien entendu les cellules T. L’hyperthermie régionale soutient ce processus à moult égards :

  • avec la chaleur, les tissus cibles s’étirent de manière subtile. Il en résulte un effet précieux, à savoir la diminution de la pression interstitielle dans la matrice. Les cellules lymphatiques peuvent se mouvoir plus facilement.
  • Les vaisseaux sanguins se dilatent, également dans leurs ramifications, de telle sorte qu’ils ont une plus grande capacité d’absorption.
  • Et l’élargissement subtil des parois vasculaires dans la région cible facilite la perméabilité des vaisseaux. En fait, la région cible se trouve la plupart du temps à l’extérieur du système vasculaire.

Concernant c. Le soutien ciblé du système immunitaire adaptatif
La première étape importante plus ou moins présupposée consiste en la détection par les cellules présentatrices d’antigènes d’une cellule tumorale comme étant suspecte. Or, cette première étape est tout sauf insignifiante. Toutes les possibilités permettant de rendre détectables les cellules tumorales contribuent de manière essentielle à la réussite de la thérapie.


C’est précisément ici que l’hyperthermie peut jouer un rôle important !
Les cellules tumorales se développent rapidement et sont souvent moins résistantes que les cellules normales face à des conditions environnementales adverses. Elles utilisent souvent l’énergie de manière plus simple et moins efficace (effet Warburg) et sont donc aussi plus sensibles au stress. La chaleur est une forme de stress. Une élévation de la température ne serait-ce que de 1 à 2 degrés Celsius déclenche la production de protéines de stress, appelées « protéines de choc thermique » (HSP, Heat Shock Protein). Alors que ce processus s’opère dans toutes les cellules, l’expression sur la membrane cellulaire semble nettement plus élevée dans le cas des cellules tumorales (Multhoff, Gaipl). Ces protéines HSP exposées sur la membrane cellulaire - l’effet a été examiné avec les protéines HSP70 et HSP90 - sont un signal reconnaissable pour le système immunitaire adaptatif ainsi qu’un signal Eat-me pour les cellules NK du système immunitaire primaire.
Une densité accrue de protéines HSP dans la matrice est également un signal fort indiquant une activité accrue des cellules présentatrices d’antigène et des cellules dendritiques dans la région cible correspondante.
La chaleur ou le gradient de température causé par l’hyperthermie agit par conséquent de manière sélectivement plus spécifique sur les cellules tumorales et les rend plus facilement détectables que les cellules normales. La condition de départ requise pour une détection sélective de matière cellulaire maligne s’en trouve sensiblement renforcée.

Une radiothérapie sélective pour une synergie encore meilleure
Si, dans ce contexte, il était possible de délivrer de plus une dose de rayonnement sélective dans la région cible, cela pourrait générer un effet supplémentaire. La radiothérapie génère principalement aussi une nécrose et pas seulement une apoptose. Les cellules nécrotiques agissent quant à elles comme un élément déclencheur bien plus puissant dans la réponse immunitaire adaptative. L’association à l’hyperthermie s’avère ici idéale pour augmenter la part relative de cellules nécrotiques (Frey et al).

Pour cette stratégie, il conviendrait d’élaborer un protocole qui divergerait de l’application habituelle de la radiothérapie. En effet, dans un fractionnement quotidien, les cellules présentatrices d’antigène, les cellules dendritiques et plus tard les cellules T en migration seraient elles aussi affectées par une lésion par irradiation. Dans ce contexte, l’idéal serait donc une exposition unique plus fortement dosée qui pourrait, le cas échéant, être répétée une fois au bout de 8 à 10 jours.

Résumé
L’hyperthermie régionale a acquis, à raison, la réputation d’être un puissant sensibilisateur pour la radiothérapie et de nombreuses chimiothérapies, mais pas pour toutes. L’hyperthermie a également une action stimulante sur le système immunitaire lui-même. Les arguments selon lesquels cette option de thermothérapie complémentaire aurait aussi un effet synergique bénéfique pour la nouvelle génération d’immunothérapies sont aussi plausibles, et l’on peut s’attendre à ce que des études le prouvent dans les années à venir.
L’hyperthermie a un potentiel bien supérieur à celui que la pertinence clinique lui accorde actuellement. L’évolution est lente mais constante, année après année et, au moins pour le fait de l’associer à la radiothérapie, on peut déjà noter aujourd’hui une certaine acceptation. Le même potentiel semble en tout cas être prévisible aussi en combinaison avec la nouvelle génération d’immunothérapies.

Martin Rösch

Martin Rösch et son savoir-faire sont intimement liés à Celsius42 depuis sa fondation. Il s'est occupé pendant de nombreuses années des questions traitant de l'utilisation clinique en tant que travailleur indépendant. Associé à des clients, notamment au Dr. Hüseyin Sahinbas, il a mené des essais précliniques sur les températures et a contribué à définir les profils de puissance à appliquer. Il a participé à des projets d'études en fournissant données et conseils et a accumulé des années d'expérience en rendant visite aux clients ou bien en discutant avec nos utilisateurs de l'hyperthermie et d'autres. Martin Rösch s'est vu inviter comme intervenant à des congrès d'oncologie sur le sujet de l'hyperthermie dans plus d'une dizaine de pays. Il est aussi l'auteur de publications sur la question dans des revues spécialisées avec révision par des pairs.

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